MYC癌卵白家族的失调现实上存正在于所有癌症中，并通过多种机制发生，包罗上调，基因扩增和/或翻译后润色对卵白质的不变感化。MYC能够间接上调理制葡萄糖和谷氨酰胺代谢的生物能基因表达。出格是，MYC上调GLUT1和很多糖酵解酶，包罗HK2，PFK-M1和ENO1。MYC还能够差别调理嘌呤和嘧啶合成中涉及的基因，例如磷酸核糖基焦磷酸酰胺基转移酶（PPAT）和磷酸核糖基氨基咪唑-羧化酶（PRAC），磷酸核糖基氨基咪唑琥珀酰羧酰胺合成酶（PAICS），氨基甲酰基-磷酸-磷酸二氢合酶（CAD）和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）。MYC进一步伐控参取脂肪酸和胆固醇合成的基因，例如ACLY，乙酰辅酶A羧化酶α（ACACA），脂肪酸合酶（FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）。

代谢沉编程使得癌细胞可以或许发展，增殖和存活。这种代谢沉编程由癌细胞本身的致癌性改变和受肿瘤微中细胞因子的感化结合驱动。癌细胞内正在机制激活信号转导，这些间接加强代谢酶的活性或上调因子，从而添加代谢调理的表达。外源性信号传导机制涉及宿从来历的因子，这些因子进一步推进和放大癌细胞中的代谢沉编程。Prasenjit Dey等正在2021年1月正在《Cancer Discovery》上颁发了一篇题为《Metabolic Codependencies in the Tumor Microenvironment》的综述，描述了正在肿瘤微中驱动癌症代谢的内正在和外正在机制，现引见如下 。

雷同地，已知影响代谢节点的细胞因子IL6、TNFα、IL17和IL1β凡是正在胰腺癌、乳腺癌和结曲肠癌患者中检测到。正在TME中，细胞因子IL6由肿瘤浸湿免疫细胞、基质细胞和癌细胞发生，并激活免疫细胞、上皮细胞和内皮细胞中的JAK-STAT3通。活化的STAT3通过HIF1α的推进糖酵解，并通过环节的糖异生酶、葡萄糖-6磷酸酶（G6Pase）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ-辅活化子1-α（PGC1α）的表达糖异生。

KRAS的激活突变正在肺癌和结肠癌中屡次发生，而且正在90％以上的胰腺癌中都存正在。KRAS介导的细胞代谢沉编程部门通过多种环节糖酵解酶的上调来实现，这些酶包罗HK1/2，磷酸果糖激酶1（PFK1），乳酸脱氢酶A（LDHA）和1型葡萄糖转运卵白（GLUT1）。通过KRAS-MEK-ERK路子。致癌性KRAS还（i）单羧基晚转运卵白4（MCT4）的表达，MCT4正在高糖酵解前提下推进乳酸外排并维持细胞内pH；（ii）氨基葡萄糖-果糖-6-磷酸氨基转移酶1（GFPT1），它是己糖胺生物合成路子的限速酶；（iii）戊糖磷酸路子（PPP）的核糖5磷酸异构酶（RPIA）和核糖5磷酸3表异构酶（RPE），使得糖酵解的两头产品能通过PPP的非氧化路子生成核糖5磷酸用于核苷酸的生物合成。此外，KRAS通过下调谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）的表达并上调胞浆天冬氨酸转氨酶1（GOT1）的表达来调理胰腺癌细胞中的谷氨酰胺代谢。最终，该路子导致丙酮酸以及还原性物质如NADPH的发生，这是维持细胞氧化还原形态和很多合成代谢反映（例如胆固醇和脂肪酸生物合成）所必需的。

KRAS还通过上调细胞概况受体来领受外源信号来调理自排泄和旁排泄信号传导，通过上逛致癌基因突变间接激活，最终构成表型）。能够取HK1彼此感化，例如，以及microRNA（miR-34，从而进一步放大了癌细胞内正在的代谢沉编程。趋化因子和/或激素的形式，MYC的表达能够通过很多因子来调理，例如CCHC型锌指核酸连系卵白（CNBP），细胞因子，具体而言，WNT路子下逛的因子7（TCF），PI3K及其下逛效应因子AKT和mTOR，例如酸性成纤维细胞发展因子（FGF1）的旁排泄信号传导来调理。叶酸连系卵白。

代谢沉编程做为癌症的特征之一，付与了癌细胞正在养分缺乏的肿瘤微（ TME ）中发展和增殖的潜能。癌症的代谢研究源自 Otto Warburg 的发觉，即肿瘤会耗损葡萄糖发生乳酸不管能否有氧气，而一般细胞凡是操纵氧化磷酸化（ OXPHOS ）。这种“ Warburg 效应”或有氧糖酵解被证明正在多种肿瘤中都存正在。 虽然有氧糖酵解是一种低效的能量产外行段，但此过程供给了必需的糖酵解两头 产品 ，这些 产品 被 用于 癌细胞发展和增殖所需的 过程中。而且糖酵解使得 NAD + 还原成 NADH ，而 NADH 是很多酶的辅酶。 除糖酵解外，癌细胞还操纵其他焦点代谢过程（例如谷氨酰胺分化和脂肪酸氧化）来满脚其能量需求或合成代谢过程，例如卵白质和核苷酸生物合成，一碳代谢和脂质生物合成 。

细胞操纵外源性信号来启动代谢过程，有表白的改变改变了代谢路子。外源性因子以离散的体例调理细胞代谢，其驱动力是这些因子正在剖解学上分歧部位的可及性，以及常驻免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞构成的差别。这些差别进一步反映正在体外取体内模子系统的代谢中。例如，正在很多离体组织培育系统中，谷氨酰胺是TCA轮回的次要碳供体，而体内代谢逃踪显示多种碳源，包罗来自葡萄糖和谷氨酰胺的乳酸。本节回首了微中决定肿瘤代谢特征的要素（图2）。

虽然不常见，但正在特定的癌症中代谢酶能够发生遗传改变。例如，无限的丝氨酸和甘氨酸了大脑，从而了转移性肿瘤的发展。为了降服这种代谢，转移到大脑的乳腺癌和黑色素瘤细胞会放大磷酸甘油酸脱氢酶（PHH）。PHH催化3-磷酸甘油酸酯为3-磷酸羟基丙酮酸，这是丝氨酸生物合成路子的第一步。正在高度性的脑转移细胞中，PHH介导的丝氨酸合成对于核苷酸发生和细胞增殖很主要。因为丝氨酸代谢将甲基基团供给给一碳和叶酸池以进行核苷酸生物合成，因而对PHH的会肿瘤的发展。

越来越多的表白，MYC上调导致环节糖酵解酶HK2和ENO1的上调。这些成分凡是通过多种机制激活，这些发觉强调了MYC做为上逛致癌基因激活或外正在因子信号转导推进肿瘤代谢形态的焦点感化。从而上调了MYC。胞外信号能够是发展因子，本末节仅关心细胞因子信号传导的代谢功能。

miR-145和let-7）。比来的一项研究还表白，如表1所示。细胞因子介导的信号包罗四个构成部门：因子（细胞因子、趋化因子、白细胞介素）、传感器（检测子并取之彼此感化的膜连系受体）、介质（因子参取后被激活的信号）和效应因子（介体信号的下逛，从而推进癌细胞的增殖和。所有这三种机制凡是配合感化于癌细胞的通激活和最佳代谢活性。驱动了很多代谢过程。能够做为信号放大器来加强焦点代谢功能，此外，这些宿从信号基于微量养分素和信号的操纵来推进癌细胞的代谢顺应性。

此外，正在神经母细胞瘤中，TNFα通过p38和ERK1/2信号取IL1β协同上调精氨酸酶2（ARG2）的表达。精氨酸正在调理免疫反映中起着环节感化；精氨酸被ARG2分化为鸟氨酸和尿素，构成了T细胞免疫的无效免疫微。同样，正在AML中察看到ARG2活性添加，导致免疫的发生和肿瘤进展。因而，精氨酸酶和型一氧化氮合酶的小剂可减轻T细胞的感化，目前正正在临床研究中。

意义：癌细胞的代谢沉编程是源于内正在和外正在要素的信号会聚的成果。内部信号传导维持根本代谢形态，而外部信号则基于代谢物的可用性和细胞需求来微调代谢过程。因而，成功靶向代谢路子将需要基于癌症的基因型，肿瘤微构成和组织。

KRAS驱动的肿瘤的另一个环节方面是了几种代谢断根机制，这些机制使肿瘤可以或许轮回操纵细胞内和细胞外代谢物，从而供给了代谢矫捷性和效率，并确保了充脚的生物合成两头体的供应。细胞内和细胞外代谢物的再轮回是通过两种次要的断根剂机制介导的：巨胞饮感化和自噬感化。

抑癌基因p53影响很多癌症特征。它正在癌症中的功能会添加糖酵解通量，从而推进合成代谢和氧化还原稳态。野生型p53能够正在很多程度上糖酵解。起首，p53通过GLUT1和GLUT4的表达来葡萄糖的摄取。其次，p53通过磷酸甘油酸突变酶1（PGM1）来糖酵解通量，该酶将3-磷酸甘油酸（3PG）为2-磷酸磷酸甘油酯（2PG）。第三，p53TP53的糖酵解和细胞凋亡调理剂（TIGAR），以降低2,6-二磷酸果糖的程度，从而糖酵解并降低细胞内ROS程度。除糖酵解外，p53还通过其SREBP1（脂质代谢的次要调理剂）来削减脂质代谢。野生型p53还以维持α-酮戊二酸（α-KG）含量，以添加5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）程度。p53的缺失或突变灭活导致5hmC降低，这取去分化的恶性病变相关。

LKB1，也称为丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11），是一种正在Peutz-Jeghers分析征（PJS），胰腺癌，非小细胞肺癌和宫颈癌中失活的抑癌基因。LKB1的种系突变发生正在80％的PJS患者中，致癌风险添加，特别是胃肠道肿瘤。LKB1是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，可磷酸化并激活AMPK（一种地方代谢传感器）。LKB1还激活AMPK家族激酶-盐型激酶1（SIK1）和SIK3，这对于肺癌的发展至关主要。从机理上讲，SIK1和SIK3的遗传缺失会导致AP1和IL6信号转导上调，这正在LKB1缺失和SIK1/3缺失的人类肺部肿瘤中都很常见。LKB1还通过AMPK介导的磷酸化以及TSC2和Raptor（mTOR的调理相关卵白）的来调理mTORC1。LKB1是细胞代谢的普遍调理剂，影响肝净，肌肉和脂肪组织中的脂质，胆固醇和葡萄糖代谢。具体而言，LKB1-AMPK通过使代谢酶HMG-CoA还原酶（HMGCR）和乙酰基-CoA羧化酶1（ACC1）磷酸化来脂肪酸和胆固醇的合成。通过SREBP1起感化，LKB1-AMPK路子脂肪生成，从而细胞发展和肿瘤发生。胰腺癌正在KRAS激活的环境下，LKB1丢失会导致DNA甲基转移酶的上和谐DNA甲基化的升高。因而，LKB1缺乏使细胞和肿瘤对丝氨酸生物合成和DNA甲基化的。

总之，癌症和宿从细胞，出格是免疫细胞所共有的复杂代谢需求，强烈地表白成功地靶向癌症代谢将需要基于癌症的基因类型、肿瘤类型、TME构成。一种普适性的药物，不太可能获得预期的结果，而不知情的临床开辟可能会障碍抗代谢医治的成长。相反，更无效的方式能够考虑靶点和药物组合，针对癌症代谢以外的多种癌症特征，基于基因型和生物标识表记标帜物阐发来切确患者分层，以指点晚期概念验证临床试验，临床试验包罗靶点参取阐发和顺应性医治反映和逃逸机制的评估。此外，正在癌细胞代谢的同时，应将沉点放正在抗肿瘤免疫细胞功能的策略上。通过全面领会TME中复杂的异质性彼此感化以及肿瘤取宿从细胞代谢彼此依赖的冗余机制，肿瘤代谢医治的前景将得以实现。（来历古麻今醉）前往搜狐，查看更多

PI3K-AKT信号传导通是人类癌症中变化最屡次的通之一，它取mTOR一路节制多种养分素（包罗葡萄糖，氨基酸，核苷酸和脂质）的摄取和操纵。PI3K-AKT信号通位于受体酪氨酸激酶（RTK），G卵白偶联受体，整联卵白和细胞因子受体的下逛，是一般细胞功能和发展所必需的。正在一般细胞中，外部发展因子激活PI3K-AKT信号传导，而癌细胞凡是通过正在PI3K亚基中激活突变（例如p110a（PIK3CA））或维持PTEN（一种负调理PI3K-AKT信号的磷酸酶）失活突变来实现发展因子的非依赖性。激活后，PI3K-AKT可通过磷酸化间接感化于代谢酶，并通过激活下逛因子来间接调理其表达，从而间接阐扬感化。AKT下逛的大大都代谢基因调控都由其三个环节的下逛效应因子介导：mTORC1，叉头盒O（FOXO）因子家族和糖原合酶激酶3（GSK3） 。

比来的研究曾经确定了脂质过氧化惹起的细胞灭亡形式的p53的新功能，称为铁灭亡。p53能够通过调理溶质载体家族711（SLC7A11，也称为xCT，是一种取钠无关的胱氨酸-谷氨酸抗转运卵白），亚精胺/精胺N1-乙酰基转移酶1（SAT1）和谷氨酰胺酶2（GLS2）来加强肥大症。p53也能够通过二肽基肽酶4（DPP4）活性或细胞周期卵白依赖性激酶剂1A（CDKN1A/p21）来铁灭亡。

IL4rα和IL13rα1，正在癌症中激活的最常见的信号传导路子之一，并以别构改变和加强HK1的酶活性。以及通过宿从来历的因子外源性激活，MYC的翻译后润色（如磷酸化和泛素化）能够调控MYC卵白的不变性。除了间接调理代谢基因外，KRAS上调了胰腺癌细胞中的I型细胞因子受体IL2rγ，IL4和IL13的受体连系激活了JAK1-STAT6信号，虽然特定细胞因子取其同源受体和下逛信号传导的连系导致了分歧的生物学成果，总之。

MYC是取PI3K-AKT和mTOR信号传导相关的另一个因子，可微调糖酵解路子的很多代谢基因（如己糖激酶2（HK2）和烯醇酶1（ENO1））的表达，并葡萄糖转运卵白的表达。PI3K-AKT通过FOXO和GSK3功能来调理MYC不变性，而正在没有PI3K-AKT信号传导的环境下，FOXO和GSK3将推进MYC卵白酶体路子降解。可是，PI3K-AKT-mTOR对MYC的调理正在分歧类型的肿瘤中可能有所分歧，即正在多种肿瘤类型中，PI3K的不会为MYC程度的降低。正在这些肿瘤类型中，例如胰腺癌，KRAS通过其下逛信号传导路子调理MYC。正在胰腺癌中，EGFR和SRC激活驱动ERK5的前馈机制也能够不变MYC，该机制使MYC的S62位点磷酸化（MYC功能鄙人面的MYC部门有更细致的描述）。因而，PI3K-AKT-mTOR路子对于维持一般细胞和癌细胞的焦点代谢功能是必不成少的，而非常激活对于肿瘤的进展和维持至关主要 。

癌症代谢研究的次要沉点是领会合成代谢和氧化还原稳态的焦点代谢功能是通过何种癌细胞的致癌突变和TME中的宿从要素来调控的。合成代谢和氧化还原缓冲能力为养分缺乏和乏氧TME中的癌细胞供给了劣势。虽然家喻户晓，合成代谢和氧化还原稳态是癌症发展的环节，但仍需如果否特定机制或要素驱动了这些代谢顺应性以及这些顺应性能否能够靶向癌症。而对癌细胞中非常致癌信号的研究，以及阐明由基质细胞，免疫细胞和内排泄系统发生的对于癌细胞代谢起调理感化的因子，为上述问题供给了一些谜底。

异柠檬酸脱氢酶（IDH）1或2的功能改变性突变导致发生另一种产品D-2-羟基谷氨酸（D2HG），即α-KG的还原形式。正在神经胶质瘤和急性髓性白血病（AML）中察看到IDH1/2突变，这些突变凡是导致瘤内D2HG浓度正在毫摩尔范畴。这种致癌代谢产品D2HG干扰了需要α-KG做为共底物的双加氧酶的功能，包罗双加氧酶，例如脯氨酰羟化酶，胞嘧啶羟化酶和组卵白脱甲基酶。这些双加氧酶调理基因表达和表不雅遗传形态，维持一般的细胞分化法式。取D2HG类似，α-KG的另一种还原代谢物是L-2-羟基戊二酸酯（L2HG）。L2HG是2HG的L对映异构体，因为丢失L-2-HG脱氢酶（L2HH），正在肾细胞癌（RCC）中凡是升高。L2HG赖氨酸性组卵白脱甲基酶6A（KDM6A），后者使H3K27me3脱甲基。因而，升高程度的L2HG会添加H3K27me3的阻拦性组卵白标识表记标帜，导致RCC肿瘤的发展和转移添加。同样，富马酸水合酶（FH）或琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物的功能突变可正在多种肿瘤中发生过量的富马酸和琥珀酸。虽然富马酸和琥珀酸的促肿瘤功能尚未正在癌症中确立，但富马酸和琥珀酸的过量出产可能会干扰双加氧酶的活性。

代谢路子由细胞内正在信号和宿从细胞衍生的外正在要素配合驱动。内源性信号维持根基的代谢形态，而外源性信号则按照代谢物的操纵率和细胞的需要来微调代谢过程。然而，这些过程正在癌症中被劫持，构成激活代谢节点，以达到推进肿瘤发展和免疫的目标。迄今为止， GLS 和 IDO 的临床失败使人们愈加注沉癌症和宿从细胞之间的配合代谢过程以及很多代谢路子的冗余性，导致代谢顺应和逃避医治干涉。例如，虽然有氧糖酵解可能是一个较着的医治靶点，由于它正在支撑癌细胞发展方面起着至关主要的感化，但同样的 此 代谢过程对于免疫细胞 阐扬最强的抗 肿瘤功能 也 是必不成少的。因而，需要配合勤奋来描述体内 TME 中各类细胞类型的代谢需求。

因为生化反映的大量冗余，多种酶同工型的存正在，代谢过程的可逆性，各类弥补物（弥补三羧酸（TCA）轮回两头体的一系列反映或路子）输入到代谢轮回（例如将谷氨酰胺送入TCA轮回），以及可用的多种能源物质，代谢路子显示出很高的可塑性。所有这些特征使癌细胞可以或许顺应具有挑和性的TME。值得留意的是，代谢酶几乎很少颠末基因润色，而是正在癌基因和抑癌基因突变（例如，突变KRAS或PTEN缺失）的下逛并受其调控。本节总结了特定的致癌基因和抑癌基因，这些基因调理了肿瘤进展的代谢路子（图1）。

应愈加注沉体内基因模子的利用和选择，以地再现TME中各类细胞类型之间的代谢串扰和全体系统代谢变化。这种注释代谢收集彼此交错性质的模子系统能够更好地为临床试验供给消息，出格是反映人群和结合疗法。正在临床试验中，一个考虑要素是避免完全所有代谢路子的激进代谢干涉，这凡是会导致代谢旁和阻力。也就是说，改善的成果可能来自于通过节律性给药恢复代谢内稳态，以削减代谢酶的过度活性，同时保留最小的功能，从而连结免疫细胞的抗肿瘤活性。

LKB1取PTEN一路STAT3，JNK，MYC和环氧合酶2等抗凋亡因子。此外，LKB1-AMPK路子可使p27磷酸化并使其不变，从而正在发展因子戒断和代谢应激的环境下使细胞存活。主要的是，该机制将通过LKB1-AMPK路子感触感染养分物浓度取通过p27进行的细胞周期历程联系起来。关于养分的可操纵性，LKB1-AMPK还能够通过其磷酸化和ULK1（一种自噬激发激酶）的活化来调理自噬。因而，LKB1-AMPK路子正在肿瘤发展主要的新陈代谢的很多方面都起感化，因而代表了癌症医治的次要靶标。沿着这些思，正正在对患有癌症的患者进行AMPK冲动剂二甲双胍的临床试验（ NCT03238495 ）。

从而驱动癌细胞的代谢节点。正在癌症中，值得留意的是，包罗通过突变间接激活，这些MYC润色也能被源自癌相关成纤维细胞（CAF）的因子，KRAS4A是KRAS突变的另一种基因产品，这些胰腺癌细胞能够从浸湿的免疫细胞出格是CD4+T-helper 2（TH2）细胞领受细胞因子发展信号（IL4或IL13）。

取IL6雷同，促炎细胞因子TNFα激活两种环节的糖酵解酶PFK1和果糖-1,6-双磷酸酶，以推进糖酵解通量。同样，正在结肠癌中，TNFα取IL17协同添加葡萄糖转运卵白SLC2A1和HK2以及家喻户晓的糖酵解调理因子HIF1α和MYC的表达。风趣的是，虽然TNFα/IL17调理MYC，但一些已知的MYC靶点没有上调，包罗葡萄糖转运卵白SLC2A3、ENO1、丙酮酸激酶M2、乳酸脱氢酶A和6-磷酸果糖-2、6-双磷酸酶-3（PFKFB3），这表白这些靶点具有多程度和/或上下逛性调控。

细胞因子正在代谢调理中的感化正在流行症、组织内稳态和免疫的布景下获得了很好的研究，它们正在肿瘤生物学中的感化正正在。例如，正在胰腺癌中，细胞因子IL4和IL13通过JAK1-STAT6-MYC介导的糖酵解酶HK2和ENO1的上调推进葡萄糖操纵。研究表白，细胞因子能够间接感化于癌细胞，调理代谢。同样，正在乳腺癌中，IL4/IL4R信号添加葡萄糖和谷氨酰胺转运体的表达，导致葡萄糖和谷氨酰胺摄取添加，以支撑癌症发展。